Le syndrome COPA est une maladie monogénique auto-inflammatoire/auto-immune rare et sévère avec pénétrance variable, affectant le plus fréquemment les poumons et les articulations. Il est cause par des mutations dominantes délétères localisées entre le 7^e et le 10^e exons du gène COPA (hot-spot), codant pour la sous-unité alpha du complexe COP1, impliquée dans le transport protéique entre l’appareil de Golgi et le réticulum endoplasmique. Le syndrome COPA est associé à une auto-immunité et une hyperactivation des voies interféron de type 1 et lymphocytaires T helper 17. Les manifestations cliniques débutent habituellement dans l’enfance mais des débuts tardifs ont été décrits avec 30 % de porteurs asymptomatiques. Notre objectif était d’identifier de nouveaux variants non-synonymes (VNS) au sein de COPA et de décrire les phénotypes associés.

Nous avons inclus l’ensemble des individus provenant d’une large biobanque institutionnelle ayant des données de séquençage d’exome disponibles. Les VNS du 7^e au 10^e exons du gène COPA ont été identifiés et annotés à l’aide de leur fréquence allélique au sein d’une base de données en ligne (gnomAD) et des scores fonctionnels prédictifs habituels (SIFT, POLYPHEN-2, CADD score). Les dossiers médicaux des porteurs de VNS ont été relus afin de recueillir les antécédents personnels et familiaux, ainsi que les résultats des dosages d’auto-anticorps et d’imageries thoraciques.

Parmi les 53 364 adultes avec données de séquençage d’exome disponibles, 24 VNS uniques ont été identifiés au sein du hot-spot de COPA chez 48 individus (prévalence 0,09 %), 33 femmes (69 %), âge médian lors du recueil de donnée 51,7 ans (IQR 39,6–64,5). Un seul des VNS identifies (p.R281Q) avait déjà été rapporté comme une mutation responsable d’un syndrome COPA. La patiente portant ce VNS a développé une polyarthrite rhumatoïde (PR) à l’âge de 18 ans et une hépatite auto-immune à l’âge de 35 ans. Parmi les autres VNS, 15 avaient une fréquence<0,0001 et 8 n’avaient jamais été identifiés auparavant. Un impact délétère était prédit par SIFT et POLYPHEN-2 pour 12 VNS (50 %). Une maladie auto-immune ou auto-inflammatoire était rapportée chez 21 des 48 porteurs (44 %) avec un âge médian au diagnostic de 42,9 ans (IQR 28,2–56,0) et un début à l’âge adulte chez 19/21 porteurs (91 %). Une atteinte articulaire inflammatoire était décrite chez 6 patients dont 4 PR et une atteinte pulmonaire interstitielle chez 5 patients. Un psoriasis ou une maladie de Crohn étaient rapportés chez 5 patients. Des anticorps antinucléaires, des anti-CCP et un facteur rhumatoïde étaient positifs chez respectivement 9/15, 3/8 et 4/9 des patients. Une histoire familiale de maladie auto-inflammatoire/auto-immune était rapportée chez 9 patients. Deux individus étaient décédés de cardiopathies aiguës sur chroniques à l’âge de 64 et 79 ans.

Dans cette première étude des VNS de COPA au sein d’une importante biobanque, nous avons identifié 23 nouveaux VNS non précédemment associés au syndrome COPA. Près de la moitié des porteurs présentaient des maladies auto-inflammatoires ou auto-immunes variées dont la plupart avaient débutées à l’âge adulte. Si l’impact fonctionnel de ces VNS est confirmé, les VNS rares et exoniques de COPA pourraient contribuer à l’architecture génétique de plusieurs maladies communes auto-immunes ou inflammatoires.